妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病(gestational 糖尿病 mellitus,缩写为GDM)是指妊娠中、晚期妇女因机体糖代谢异常而首次发生的糖尿病,是妊娠期常见的合并症之一。
如果在妊娠前已有糖尿病,妊娠后则称为糖尿病合并妊娠(progestational diabetes mellitus,缩写为PGDM)。妊娠合并糖尿病孕妇中90%以上为GDM,而PGDM不足10%。
妊娠中、晚期孕妇对胰岛素的敏感性下降,胰岛素代偿性分泌量不足,从而加重胰岛素抵抗,导致GDM的发生。GDM临床表现不典型,患者通常没有明显症状。75g葡萄糖耐量试验(75g OGTT)是主要的诊断方法。明确诊断后,患者应通过合理饮食及运动疗法控制血糖,如果血糖控制不佳,可采用胰岛素、二甲双胍等药物治疗,以预防孕产妇感染、羊水过多、巨大胎儿、新生儿低血糖症等母儿并发症的发生。
大多患者分娩后糖代谢异常能恢复,但20%~50%的患者将来可发展成2型糖尿病,且再次妊娠时复发率高达33%~69%。
分型
GDM根据糖尿病病情的严重程度及治疗方式可分为A1型和A2型。
A1型GDM
是指经过营养管理和运动指导可将血糖控制理想的GDM。孕期母儿合并症较低,糖代谢异常在产后能够恢复正常。
A2型GDM
约占GDM的15%,是指需要加用降糖药物才能将血糖控制理想的GDM。母儿并发症较高。
病因
致病病因
GDM的病因不明,可能与胰岛素抵抗、胰岛素分泌异常、胰岛素敏感性下降,遗传及自身免疫因素、炎症因子、脂肪细胞因子等有关。
胰岛素抵抗
正常妊娠时,胰岛素敏感性较孕前下降50%~60%,胰岛素糖处理能力下降约50%,同时胰岛素分泌代偿性增加2~2.5倍,以维持正常血糖水平,故妊娠是一种生理性胰岛素抵抗状态,可能与各种胎盘激素及胰岛素信号的受体后缺陷有关。当机体不能分泌足够的胰岛素来代偿异常加重的胰岛素抵抗时,即发生GDM。
遗传及自身免疫
GDM的遗传背景尚不清楚,推测GDM的病因可能是多基因遗传性或是环境因素起作用而非常染色体显性遗传,并且通常探讨1型糖尿病与免疫方面有某些相关性时用胰岛素抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(LAA)以预测1型糖尿病的发生。因此,从GDM患者产后转归方面推测其发病原因,既存在遗传因素,也可能存在免疫因素。
炎症因子
很多研究提示孕早、中期血中TNF-α、C反应蛋白(CRP)及白细胞计数的升高可以预测孕中期是否发生GDM,因此,炎症在妊娠期糖代谢异常的发生中一定的作用。
脂肪细胞因子
很多研究发现瘦素、脂联素等脂肪细胞因子在GDM发病中的作用,GDM孕妇血中瘦素水平明显升高,脂联素水平显著下降,增加了胰岛素抵抗状态,导致GDM的发生。
高危因素
孕妇因素
孕妇年龄≥35岁、超重或肥胖(孕前BMI≥24 kg/m2)、多产次、孕期体重增加过多、身材矮小、孕妇本人为低出生体重儿、患有多囊卵巢综合症、饱和脂肪酸摄入过高、α-地中海贫血基因携带者、乙型肝炎病毒携带状态。
家族史或既往孕产史
糖尿病家族史、糖尿病母系遗传(外祖母及母亲)、不良孕产史、不明原因宫内死胎、出生缺陷分娩史、巨大儿分娩史、前次GDM史。
本次妊娠因素
患有妊娠期高血压疾病、妊娠早期高血色素、铁储备增加、反复尿糖阳性、羊水过多、大于胎龄儿、多胎妊娠、反复女性外生殖器阴道假丝酵母属病。
流行病学
发病率
GDM的发病种族之间存在明显差异,因各国对GDM的诊断方法和采用标准尚未完全统一,故报道的发病率相差较大,一般在1.5%~14%之间。国外统计白人的发病率为1.6%~5.2%,亚洲为7.3%~13.9%,中国为2.31%~7.61%。
国际妊娠合并糖尿病研究组(IADPSG)推出GDM诊断新标准,对孕妇进行75g OGTT筛选,发现GDM患病率大幅度上升。
2012年,中国妊娠合并糖尿病协作组进行的多中心初步研究结果显示,GDM发病率高达15%以上,但此结果仅限于参与调查医院的发病情况而非基于人群资料。
死亡率
20世纪初的20年内,胎儿宫内死亡率高达50%,之后为避免胎死宫内采取孕35~36周终止妊娠,导致新生儿并发症及新生儿死亡率极高,至1950年围产儿死亡率仍高达40%。随后,经内科、产科学及小儿科协作下,围产儿死亡率明显下降,1960~1970年围产儿死亡率为10%~15%。
70年代后,严格控制孕妇血糖情况下,将终止妊娠推迟到37~38周,避免了胎儿死亡,也提高了新生儿存活率,围产儿死亡率下降至1%~9.8%。
21世纪后,通过严格控制孕期血糖,加强孕晚期胎儿监测,母儿预后有了明显改善,围产儿死亡率基本与正常孕妇相接近,围产儿患病率也明显降低。
妊娠期糖代谢的特点
妊娠早中期
随孕周增加,胎儿对营养物质需求量增加,通过胎盘从母体获取葡萄糖是胎儿能量的主要来源,孕妇血浆葡萄糖水平随妊娠进展而降低,空腹血糖约降低10%。系因:①胎儿从母体获取葡萄糖增加;②妊娠期肾血浆流量及肾小球滤过率均增加,但肾小管对糖的再吸收率不能相应增加,导致部分孕妇自尿中排糖量增加;③雌激素和孕激素增加母体对葡萄糖的利用。因此,空腹时孕妇清除葡萄糖能力较非妊娠期增强。
妊娠中晚期
到妊娠中晚期,孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加,如肿瘤坏死因子、瘦素、胎盘生乳素、雌激素、黄体酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等,使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降,为维持正常糖代谢水平,胰岛素需求量必须相应增加。对于胰岛素分泌受限的孕妇,妊娠期不能代偿这一生理变化而使血糖升高,出现GDM或使原有糖尿病加重。
妊娠对糖尿病的影响
妊娠可使既往无糖尿病的孕妇发生GDM,也使原有糖尿病前期患者的病情加重。妊娠早期控腹血糖降低,应用胰岛素治疗的孕妇如果未及时调整胰岛素用量,部分患者可能会出现低血糖。分娩过程中体力消耗较大,进食量少,若不及时减少胰岛素用量,容易发生低血糖。产后胎盘排出体外,胎盘分泌的抗胰岛素物质迅速消失,胰岛素用量应立即减少。
糖尿病对妊娠的影响
妊娠合并糖尿病对母儿的影响及其程度取决于糖尿病病情及血糖控制水平。病情较重或血糖控制不良者,对母、儿的影响极大,母、儿的近、远期并发症较高。
对孕妇的影响
对胎儿的影响
巨大胎儿:发生率高达25%~42%。因胎儿长期处于母体高血糖所致的高胰岛素血症环境中,促进蛋白、脂肪合成和抑制脂解作用,导致躯体过度发育。
胎儿生长受限:发生率约21%。妊娠早期高血糖可以抑制胚胎发育,导致胚胎发育落后。糖尿病合并微血管病变者,胎盘血管常出现异常,影响胎儿发育。
流产和早产:妊娠早期血糖高可使胚胎发育异常,最终导致胚胎死亡而流产。合并羊水过多容易发生早产,伴有妊娠期高血压疾病、胎儿窘迫等并发症时,常需提前终止妊娠,早产发生率为10%~25%。
胎儿窘迫和胎死宫内:可由妊娠中晚期发生的糖尿病酮症酸中毒引起。
胎儿畸形:未控制孕前糖尿病孕妇,严重畸形发生率为正常妊娠的7~10倍,与受孕后最初数周高血糖水平密切相关,是围产儿死亡的重要原因。
对新生儿的影响
临床表现
大部分GDM患者没有明显的症状,有时空腹血糖可能正常。有症状者可出现“三多”症状(即多饮、多食、多尿),反复发作的外阴阴道假丝酵母菌病,孕妇体重>90kg或超过正常体重20%以上,本次妊娠伴有羊水过多或巨大儿,两次空腹晨尿尿糖阳性等情况。
诊断
诊断原则
GDM一般根据患者病史、高危因素、临床表现等基本情况,并结合50g葡萄糖负荷试验(GCT)筛查、75g糖耐量试验(75g OGTT)、空腹血糖测定(FPG)等实验室检查可以诊断。
检查项目
病史诊断
有糖尿病家族史,特别是孕妇的母系家族史;有异常孕产史,如原因不明的重复性流产、死胎、巨大儿、畸形儿或新生儿死亡等。
症状诊断
多数GDM孕妇无明显自觉症状。出现下列症状或体征者应怀疑是糖尿病:①“三多”症状,即多饮、多食、多尿;②反复发作的女性外生殖器阴道念珠菌病;③孕妇体重大于90kg,或超过正常体重20%以上;④本次妊娠伴有羊水过多或巨大儿;⑤两次空腹晨尿尿糖阳性。
实验室检查
由于GDM孕妇空腹血糖大多正常,因此,妊娠期仅依靠空腹血糖检查,容易导致GDM漏诊。临床上GDM诊断需依靠GCT筛查及75g OGTT确诊。
诊断标准
根据2011年7月《中华人民共和国卫生部行业标准—妊娠合并糖尿病》推荐的IADPSG标准,即75g OGTT诊断标准:空腹及服糖后1小时、2小时的血糖值分别低于5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L。任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。
建议妊娠24~28周及妊娠28周后首次就诊时行75g OGTT。75g OGTT方法:检查前禁食至少8小时,试验前连续3天正常饮食;检查期间静坐、禁烟;检查时,5分钟内口服含75g葡萄糖的液体300ml,分别抽取孕妇服糖前及服糖后1、2小时的静脉血,测定血糖水平。
孕妇具有GDM高危因素或医疗资源缺乏的地区,建议妊娠24~28周首先检查空腹血糖测定(FPG),FPG≥5.1mmol/L,可以直接诊断为GDM,不必行75g OGTT;若FPG\u003c4.4mmol/L,发生GDM的可能性极小,可以暂时不行OGTT,若FPG>4.4mmol/L且\u003c5.1mmol/L时,应尽早行OGTT。
鉴别诊断
GDM应与PGDM相鉴别,PGDM患者在妊娠前已有糖尿病。若孕前未进行血糖检查,尤其存在高危因素的孕妇,首次产前检查时应明确是否存在糖尿病,达到以下任何一项标准应诊断为PGDM:①FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl);②75g OGTT服糖后2小时血糖≥11.1mmol/L。孕早期不常规推荐进行该项检查;③伴有典型的高血糖或高血糖危象症状,同时任意血糖≥11.1mmol/L;④糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%,但不推荐妊娠期常规用HbA1c进行糖尿病筛查。
治疗
GDM治疗原则是维持血糖正常范围,减少母儿并发症,降低围产儿死亡率。一般先进行饮食及运动疗法,如果血糖控制不佳,应在医生指导下及时应用胰岛素、口服降糖药物等药物治疗。
糖尿病孕妇的管理
妊娠期血糖控制标准
GDM患者妊娠期血糖应控制在餐前≤5.3mmol/L,餐后2小时≤6.7mmol/L,避免夜间血糖<3.3mmol/L,妊娠期糖化血红蛋白<5.5%。
医学营养治疗
大多数GDM患者,仅需合理限制饮食即能维持血糖在正常范围,但是妊娠期饮食的要求,与非孕期糖尿病的饮食控制不同,主要原因是妊娠期胎儿生长发育所需的能量完全由孕妇提供,所以,糖尿病孕妇的饮食控制不能过分严格,否则容易产生饥饿性酮症。
妊娠期间饮食控制标准:既能满足孕妇及胎儿能量的需求,也能严格限制糖类的摄入。每日摄入总能量应根据不同妊娠前体重和妊娠期的体重增长速度而定(见下表)。热量分配:碳水化合物占50%~60%,蛋白质15%~20%,脂肪25%~30%;早餐摄入10%~15%的热量,午餐和晚餐各30%,每次加餐(共3次)可各占5%~10%。
运动疗法
可以降低妊娠期基础胰岛素抵抗,提高血糖达标率,减少母儿不良结局。每餐半小时后进行低至中等强度的有氧运动(如快步走、慢跑、游泳等),可从10分钟开始,逐步延长至半小时,每周至少进行5次运动。运动后注意有无宫缩,并监测血糖,及做好低血糖的防范。
运动疗法的禁忌证包括严重心脏或呼吸系统疾病、子宫颈机能不全、多胎妊娠(三胎及以上)、前置胎盘(妊娠28周后)、持续阴道流血、先兆早产、胎膜早破、妊娠期高血压疾病控制不理想(包括妊娠合并慢性高血压者血压水平控制不理想及重度子痫前期者病情控制不理想)、重度贫血、甲状腺疾病控制不理想、胎儿生长受限等。此外,当孕妇妊娠期运动时出现以下情况时,应停止运动:阴道流血、规律并有痛觉的宫缩、阴道流液、呼吸困难、头晕、头痛、胸痛、肌肉无力影响平衡等。
药物治疗
胰岛素
血糖不能达标的GDM患者首先推荐应用胰岛素控制血糖,胰岛素是大分子蛋白,不通过胎盘,不会对胎儿造成不良影响。而且妊娠期使用胰岛素对孕妇内源性胰岛素分泌无远期影响。
适应证
经饮食治疗3~5天后,孕妇空腹血糖≥5.3 mmol/L,或餐后2小时血糖≥6.7 mmol/L,尤其是调整饮食后出现饥饿性酮症,增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准;GDM治疗较晚(如孕32周),胎儿体重明显大于同龄胎儿。
治疗原则
胰岛素一般从小剂量开始,并根据患者病情、孕期进展及血糖加以调整,力求控制血糖在正常水平。应用最普遍的是中效或长效胰岛素联合超短效或短效胰岛素,即三餐前注射超短效或短效胰岛素(如门冬胰岛素、人胰岛素等),睡前注射中效或长效胰岛素(如低精蛋白人胰岛素等)。
口服降糖药
妊娠期应用二甲双胍的有效性和对母儿的近期安全性与胰岛素相似。若孕妇因主客观条件无法使用胰岛素(如拒绝使用、无法安全注射胰岛素或难以负担胰岛素的费用等)时,可使用二甲双胍控制血糖。但二甲双胍禁用于妊娠合并1型糖尿病、肝肾功能不全、心衰、糖尿病酮症酸中毒和急性感染的孕妇。
妊娠期糖尿病酮症酸中毒的处理
产科处理
孕期母儿监护
孕妇的监测
胎儿的监测
分娩时机及方式
分娩时机
分娩方式
GDM不是剖宫产的指征,决定阴道分娩者,会制订分娩计划,产程中密切监测孕妇血糖、宫缩、胎心变化,避免产程过长。
剖宫产手术指征:糖尿病伴微血管病变及其他产科指征,如怀疑巨大儿、胎盘功能不良、胎位异常等。妊娠期血糖控制不好、胎儿偏大(尤其估计胎儿体质量≥4250g者)或既往有死胎、死产史者,应适当放宽剖宫产指征。
分娩期处理
一般处理
注意休息、镇静,给予适当饮食,严密观察血糖、尿糖及酮体变化,及时调整胰岛素用量,加强胎儿监护。
阴道分娩
临产时情绪紧张及疼痛可使血糖波动,胰岛素用量不易掌握,严格控制产时血糖水平对母儿均十分重要。临产后仍采用糖尿病饮食,产程中一般应停用皮下注射胰岛素,孕前患糖尿病者静脉输注0.9%氯化钠注射液加胰岛素,根据产程中测得的血糖值调整静脉输液速度。
剖宫产
在手术日停止皮下注射所有胰岛素,监测血糖及尿酮体,根据其空腹血糖水平及每日胰岛素用量,改为小剂量胰岛素持续静脉滴注。一般按3~4g葡萄糖加1U胰岛素比例配制葡萄糖注射液,并按每小时静脉输入2~3U胰岛素速度持续静脉滴注,每1~2小时测1次血糖,尽量使术中血糖控制在6.7~10.0mmol/L。术后每2~4小时测1次血糖,直到饮食恢复。
产后处理
大部分GDM患者在分娩后即不再需要使用胰岛素,仅少数患者仍需胰岛素治疗。胰岛素用量应减少至分娩前的1/3~1/2,并根据产后空腹血糖值调整用量。产后6~12周行OGTT检查,若仍异常,可能为产前漏诊的糖尿病患者。
新生儿处理
产后随访
GDM不仅增加妊娠风险,在产后及将来仍存在血糖及血脂代谢的异常。通过产后定期检查可及时发现其糖尿病并进行治疗。具体如下:
预防
GDM的预防包括饮食、运动,肌醇、维生素D补充等可能在GDM的预防中发挥一定的作用。
妊娠前和妊娠期的饮食和生活方式都与GDM的发生风险相关。然而运动和运动干预在GDM预防中作用的研究结论存在一定差异。2020年一项涉及71项研究23154例孕妇的荟萃分子显示,单纯进行饮食或运动管理对预防GDM没有明确的益处或危害,而联合饮食和运动管理可能对GDM的预防存在一定的益处。因此,建议妊娠前和妊娠期养成良好的生活习惯,尤其对于孕前超重患者,如多食用水果、蔬菜、谷物等高纤维、低脂肪、低热量的食物,每天进行至少半小时的运动,如慢跑、游泳、骑自行车等。
另一项包括87项观察性研究和25项RCT研究分别涉及55859和2445例孕妇的荟萃分析显示,妊娠期低维生素D水平显著增加GDM的发生风险,因此,低维生素D水平患者适当补充维生素D可在一定程度上预防GDM。
预后
大多数GDM患者产后糖代谢异常能够恢复正常。但GDM患者再次妊娠时,复发率高达33%~69%,远期患糖尿病概率也增加,17%~63%将发展为2型糖尿病,同时,远期心血管系统疾病的发生率也高。
GDM患者如果血糖控制不佳或病情较重,因糖脂代谢紊乱,可增加围产期母亲和子代的并发症,如妊娠期高血压、剖宫产率、巨大儿、新生儿低血糖症等,也可造成胎儿在宫内处于高营养状态,进而导致胎儿代谢紊乱,甚至流产、死胎。而对于GDM胎儿的代谢紊乱,除了高血糖及高胰岛素血症,血脂紊乱也常见。有学者认为,GDM孕妇糖脂代谢紊乱可导致其子代成年后远期代谢性疾病,如肥胖、2型糖尿病等发病风险增加。
历史沿革
命名
1964年,O’Sullivan等学者首次提出妊娠期糖尿病这一概念,以往GDM是指妊娠期间首次发生或发现不同程度的糖代谢异常,1997年,世界卫生组织(WHO)将之列为一种特殊类型的糖尿病。
诊断史
美国国立卫生研究院(NIH)组织进行了全球多中心、前瞻性关于高血糖与妊娠结局的关系的研究(HAPO),解决了GDM诊疗标准中长期以来的争议,对全球GDM诊断标准的制定提供了科学依据。
在HAPO基础上,经过全球专家的讨论,2010年国际妊娠合并糖尿病研究组(IADPSG)制定了新的GDM诊断标准,即75g OGTT空腹、服糖后1小时和2小时血糖诊断界值分别为5.1、10.0和8.5mmol/L,3项中任何一项达到或超过上述标准即可诊断为GDM。
2011年,美国糖尿病学会(ADA)公布的“糖尿病诊疗指南”中采用了上述诊断标准;2011年7月,中国公布的“中华人民共和国卫生部行业标准—GDM标准诊断”也采用了IADPSG的推荐标准;2013年,WHO也制定出GDM的诊断标准。
治疗史
20世纪后,随着胰岛素的问世,糖尿病的研究和治疗进入了飞速发展阶段。妊娠合并糖尿病这一领域的研究也取得了较大进展,起初20年内胎儿宫内死亡率高达50%,死因不明,一般妊娠36周达高峰,为了避免胎死宫内,采取孕35~36周终止妊娠,导致新生儿并发症(如新生儿呼吸窘迫综合征)及新生儿死亡率极高,至1950年围产儿死亡率仍高达40%。
随后,经内科、产科学及小儿科协作下,围产儿死亡率明显下降,1960~1970年围产儿死亡率为10%~15%。
70年代后,在严格控制孕妇血糖的情况下,将妊娠终止时间推迟到37~38周,这样既避免了胎儿死亡,新生儿存活率也得以提高,围产儿死亡率下降至1%~9.8%,而且,孕妇血糖水平与围产儿死亡密切相关。
21世纪后,通过严格控制孕期血糖,加强孕晚期胎儿监测,妊娠合并糖尿病母儿预后有了明显改善,围产儿死亡率基本与正常孕妇相接近,围产儿病率也明显降低。
参考资料
用于死因与疾病统计的ICD-11.ICD-11.2023-06-03
Gestational Diabetes.CDC.2023-06-04
Gestational diabetes.MAYO CLINIC.2023-06-04